Năm 1949, một nhóm chuột không béo phì được nghiên cứu tại phòng thí nghiệm Jackson đã tạo ra một dòng máu béo phì, cho thấy một đột biến xảy ra trong một hóc môn điều chỉnh chi tiêu cho đói và năng lượng. Các con chuột đồng hợp tử cho đột biến OB được gọi là Ob Ob oblique và đã béo phì ồ ạt.[7] Trong những năm 1960, một đột biến thứ hai gây ra chứng béo phì và một kiểu hình tương tự đã được Douglas Coleman xác định, cũng tại Phòng thí nghiệm Jackson, và được đặt tên là bệnh tiểu đường (db), vì cả ob / ob và db / db đều béo phì.[8][9][10] Năm 1990, Rudolph Leibel và Jeffrey M. Friedman đã mô tả bản đồ của gen db. [7][11][12]

Phù hợp với giả thuyết của Coleman và Leibel, một số nghiên cứu tiếp theo từ các phòng thí nghiệm của Leibel và Friedman và các nhóm khác đã khẳng định rằng gen ob biểu hiện đã mã hoá một loại hoocmon mới, lưu hành trong máu và có thể làm giảm lượng thức ăn và trọng lượng cơ thể ở chuột bạch và bạch tuộc. db chuột.[13][14][15][16]

Năm 1994, phòng thí nghiệm của Friedman báo cáo việc xác định gen. Năm 1995, phòng thí nghiệm của Jose F. Caro cung cấp bằng chứng cho thấy sự đột biến gen chuột chuột không xảy ra ở người. Hơn nữa, do sự biểu hiện gen ob tăng lên, không giảm, trong béo phì của người, nó gợi ý đề kháng với leptin là một khả năng. Theo lời khuyên của Roger Guillemin, Friedman đã đặt tên cho loại hoocmon "leptin" mới này từ loài lepto Hy Lạp có nghĩa là mỏng.[17] Leptin là hóc môn có nguồn gốc chất béo đầu tiên (adipokine) được phát hiện. [18]

Các nghiên cứu tiếp theo vào năm 1995 đã khẳng định rằng gen db mã hoá thụ thể leptin, và nó được biểu hiện ở vùng dưới đồi, một vùng não được biết đến để điều chỉnh cảm giác đói và trọng lượng cơ thể.[19][20][21][22]